安健宁阿达木单抗注射液临床试验

安健宁阿达木单抗注射液临床试验

类风湿关节炎（RA） 国外临床试验 在所有的类风湿关节炎的临床研究中，共有超过3000名患者对本品参加了评估。其中某些患者的治疗时间长达60个月。在五项随机、双盲和严格对照的研究中，对本品治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。 在RA研究I中，对271名患者进行了评估，这些患者患有中重度类风湿关节炎，年龄不小于18周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用10mg）但治疗效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在10至25mg。以上患者每两周皮下注射给以20，40或80mg的本品或安慰剂，共治疗24周。 在RA研究II中，对544名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于18周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，皮下注射每两周给以20或40mg本品或者安慰剂，共治疗26周；或每周皮下注射本品或安慰剂治疗，共治疗26周。不能使用其它改善病情抗风湿药。 在RA研究III中，对619名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于18周岁，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用10mg）治疗效果不佳。以上患者被分为3组，第一组每周使用安慰剂注射治疗52周，第2组每周使用本品20mg治疗52周，第3组每两周皮下注射本品40mg治疗，间隔的一周给予安慰剂治疗。此后，患者加入到每两周使用40mg本品的开放研究之中，共使用60个月。 在RA研究IV中，对636名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估，患者年龄不小于18周岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗，也可以继续当前的类风湿治疗，但必须至少维持原有治疗28天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸钠。患者被随机分配入每两周使用40mg本品或安慰剂组的研究中，共治疗24周。 在RA研究V中，对从未接受过甲氨蝶呤治疗的799名中重度早期活动性类风湿关节炎（平均罹患时间小于9个月）成年患者进行了评估。本研究旨在比较本品单药治疗、甲氨蝶呤单药治疗或者本品与甲氨蝶呤联合用药，在减轻症状和体征，以及减慢关节损伤进展的有效性。在这项研究中，本品使用方法为每两周40mg，使用104周。 RA研究I、II和III的主要终点，以及研究IV的次要终点是在24或26周时，达到ACR20治疗反应的患者百分比。研究V的主要终点为52周时达到ACR50治疗反应患者的百分比。研究III和V还具有一个主要终点，为52周时病变进展的延缓（通过X线结果判断）。研究III还有一个主要终点为生活质量改变。 ACR治疗反应 在研究I、II和III中，接受本品治疗的患者达到ACR20、50和70治疗反应的百分比保持一致。表2总结了每两周使用40mg本品的治疗结果。 表2安慰剂对照研究中的ACR治疗反应（患者百分比） 在RA研究I~IV中，与安慰剂相比较，所有的ACR反应评价标准（关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表（HAQ）评分以及CRP（mg/dl）数值）均在24或26周出现了改善。在研究III中，这些改变持续了52周。此外，绝大多数患者的ACR反应率在随后参加的开放的扩展期研究中得以保持，并持续至104周。在207名患者中，共有114名在60个月中连续每两周使用40mg本品。在这些患者中，60个月时达到ACR20/50/70治疗反应的人数分别为86、72和41。 在RA研究IV中，使用本品加常规药物治疗患者ACR20的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者（p<0.001）。 在RA研究I~IV中，接受本品治疗的患者达到具有统计学意义的ACR20和50治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早1~2周。 RA研究V中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者，与甲氨蝶呤单独用药和本品单独用药相比，使用本品与甲氨蝶呤联合治疗可以获得较快的治疗反应，在52周时具有显著的ACR治疗反应，并且在104周时这些治疗反应保持稳定（见表3）。 在第52周时，接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者中有42.9％达到了临床缓解[患者28个关节疾病活动得分（DAS28）小于2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤单独给药治疗的患者这一比例为20.6％，接受本品单独给药治疗的患者这一比例为23.4％。对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者，本品/甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显著优于甲氨蝶呤(p<0.001)和本品单独用药（p<0.001），可以使中重度类风湿关节炎患者恢复到较轻的疾病状态。而两种单独给药治疗的疗效则相似（p=0.447）。 影像学结果 在RA研究III中，接受本品治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为11年。采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估，得出改良总Sharp评分（TSS）——评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况。在第6个月和12个月时，接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较，在放射学检查方面表现出明显减缓的病变进展（见表4）。来自于开放的扩展期研究数据表明，关节结构损坏进程的减慢可以持续60个月。在第5年时，对207名每两周接受40mg本品治疗患者中的113名进行了放射学检查评估。在这些患者中，有66名未出现关节结构损坏的进展，表现为TSS分值变化为0或者较低。 在RA研究V中，采用放射学检查方式对关节损伤进行评估，并且得出TSS（见表5）。 在治疗52周和104周后，与甲氨蝶呤单独给药（分别为37.4％和33.5％，p<0.001）和本品单独给药（分别为50.7％，p<0.002和44.5％，p<0.001）相比较，采用本品/甲氨蝶呤联合用药治疗患者病变无进展的百分比（分别为63.8％和61.2％）升高（与基线比较骨质破坏的改良SHARP不超过0.5）。 生活质量和身体机能 在四个严格对照的研究中，使用健康评估量表（HAQ）对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估，这是研究III中预先确定的52周时评估的主要终点。与安慰剂组相比，四个研究中使用本品的各组均表现显著的HAQ评分改善；而在第52周，研究III中观察到了同样的结果；简明健康调查表（SF36）的结果、具有显著统计学意义的生理健康评分（PCS）以及显著统计学意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果。在研究I，III和IV中，通过慢性疾病治疗评分（FACIT）评估，患者的疲劳度下降。 在RA研究III中，患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第260周（60个月）。对生活质量改善的监测长达156周（36个月），这段时间内改善持续存在。 在RA研究V第52周时，本品/甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和本品单独用药相比，HAQ与身体机能SF36的评分较高（p<0.001），这种情况一直持续至104周。 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对302名患有中重度类风湿关节炎并同时伴随甲氨碟呤治疗的中国受试者进行了研究。本研究结果表明中国人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治疗的受试者中，57.0％的患者在12周获得了ACR20反应（相对于安慰剂，P＝0.004），这是本研究有效性评价的主要指标。在接受80mg本品治疗的受试者中，51.2％的患者在12周获得了ACR20反应（相对于安慰剂，P＝0.026）。有效性的次要指标ACR50和ACR70以及ACR各项应答（例如晨僵，肿胀关节计数，健康评估量表以及CRP数值）都表明，中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。接受40mg本品治疗的受试者在揭盲之后，每隔一周仍然持续使用本品直至24周。其中在双盲研究中，接受过本品治疗的患者在揭盲后至24周仍然保持同样的应答率，对照组患者的应答也提高到与最初接受本品治疗的患者一样。 强直性脊柱炎（AS） 在两组随机、为期24周的双盲、安慰剂对照研究中，对393名常规治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎（所有组别中疾病活动性[Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）]的平均值为6.3）的患者每两周给予本品40mg进行治疗评价。其中79名患者（20.1％）合并使用改善疾病抗风湿药物治疗，37（9.4％）名患者合并使用糖皮质激素治疗。在双盲试验之后进行了开放试验期，患者每两周接受40mg本品皮下注射，持续28周。在12，16或20周，没有达到ASAS20的受试者（n=215，54.7％）退出开放的每两周40mg本品皮下注射试验，随后作为双盲统计学分析研究中的无反应者接受治疗。 在315名患者的大样本AS研究中（研究I），与安慰剂治疗相比，接受本品治疗的患者显示强直性脊柱炎的症状和体征明显改善。第2周即可观察到显著的治疗反应，并持续至第24周（表6）。 在SF36和强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）方面，接受本品治疗的患者的症状在第12周出现了显著的改善，并维持至第24周。 在82名成年活动期强直性脊柱炎患者的小范围、双盲、随机、安慰剂对照AS研究中（研究II）也表现出相似的趋势（不全部具有统计学显著性）。 中国临床试验 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对344名患有活动性强直性脊柱炎且对至少1种非类固醇类抗炎药物治疗（NSAID）疗效不佳或无法耐受的中国成年受试者进行了研究。在接受40mg本品治疗的受试者中，67.2％的患者在第12周获得了有效性的主要指标ACR20应答（相对于安慰剂，P值<0.001），高于西方受试者（58.2％和47.4％）。而有效性的次要指标如ASAS40、ASAS50和ASAS70应答率、BASDAI50（Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数）应答率、ASAS5/6标准、部分缓解反应、C反应蛋白（CRP）、BASMI2（两步法Bath强直性脊柱炎测量指数）和MASES（Maastricht强直性脊柱炎附着点炎评分）均表明，中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。揭盲后又进行了开放性试验期，患者接受40mg本品隔周一次治疗持续12周。双盲阶段接受过本品的受试者在揭盲后，其ASAS40/50/70应答率、ASAS5/6应答率、ASAS部分缓解率和BASDAI50应答率至第24周均有增加，且对C反应蛋白、BASMI2和MASES的应答率均保持原有水平。原安慰剂组受试者对本品的应答率也提高到与最初接受本品治疗的受试者一样。 接受本品治疗的受试者组，在第12周的强直性脊柱炎活动分数（ASDAS）总分、患者总体评分（PTGA）–疼痛分数、ASDAS病情非活动状态分类、BASMIlin（线性法BASMI指数）、HAQ-S（针对脊椎关节病修改的健康状况调查问卷）总分以及WPAI-SHP（工作能力及活动障碍指数-特别健康问题）（出勤率、对工作能力的整体影响、活动障碍）评分等的结果在统计学上均显著优于安慰剂组，这再次表明阿达木单抗能有效地缓解强直性脊柱炎患者的症状和体征。 银屑病（Ps） 国外临床试验： 在对适合系统治疗或光疗的成人慢性斑块状银屑病（累及≥10％体表面积，以及银屑病面积和严重指数（PASI）≥12或≥10）患者进行的随机、双盲研究中，对本品的安全性和疗效进行了评估。有73％的加入了银屑病研究I和II的患者之前接受了系统治疗和光疗。在随机双盲的银屑病研究III中，还针对适于系统治疗的慢性中重度斑块状银屑病伴手和/或足部银屑病的成年患者进行了本品的安全性与疗效评价。 银屑病研究I（REVEAL）共在三个治疗阶段中对1212名患者进行了评估。在阶段A中，患者首剂接受80mg剂量的安慰剂或本品治疗，自初次给药后1周开始隔周给予40mg。治疗16周后，治疗应答达到PASI75的患者（PASI评分相对于基线值至少改善75％）进入研究阶段B，并接受开放性的隔周一次40mg本品治疗。在第33周时，仍保持至少PASI75应答且在阶段A中被随机分配至活性药物治疗组的患者，在阶段C中被重新随机分配，隔周接受40mg本品治疗或安慰剂治疗，持续19周。所有组别中，PASI的平均基线值为18.9，医师整体评估指标（PGA）的基线值范围从“中度”（53％的受试者），“严重”（41％）至“非常严重”（6％）。 银屑病研究II（CHAMPION）对比了本品和甲氨蝶呤以及安慰剂治疗的安全性和疗效，共纳入了271名患者。患者分别接受了安慰剂治疗，或者MTX治疗，初始剂量为7.5mg，随后剂量逐步增加直至第12周达到最大剂量25mg，或者本品治疗，初始剂量为80mg，随后隔周给以40mg（自首次给药后一周开始），持续16周。目前还没有比较本品和MTX治疗超过16周的数据。接受MTX治疗的患者如果在第8周和/或12周达到至少PASI50应答，则不进一步增加用药剂量。所有治疗组别中，PASI的平均基线值为19.7，医师整体评估指标（PGA）的基线值范围从“轻度”（<1％）、“中度”（48％），“严重”（46％）至“非常严重”（6％）。 参与所有2期和3期银屑病研究的患者可进入一项开放性延伸试验，在这项试验中患者至少额外接受108周的本品治疗。 在银屑病研究I和II中，主要终点为第16周时达到PASI75应答的患者的比例（表7和8）。 表7银屑病研究I（REVEAL）16周时的疗效结果 在银屑病研究I中，在第33周时达到PASI75应答且被重新随机分配为使用安慰剂的患者中，（有28％的患者“丧失充分应答”（以第33周至第52周的PASI评分判断，与基线相比PASI改善低于50％，且与第33周相比，PASI评分至少增加6分），而在继续使用本品治疗的患者中，只有5％的患者“丧失充分应答”，两者比较p<0.001。在那些被重新随机分配为使用安慰剂治疗而丧失充分应答，但随后加入了开放延伸试验的患者中，在重新接受本品治疗的第12和24周后，重新获得PASI75应答的比例分别为38％（25/66）和55％（36/66）。 在银屑病研究I中，共有233名在第16周和第33周达到PASI75应答的患者完成了52周的本品持续治疗，并且在开放延伸试验中继续接受本品治疗。在接受额外的108周（总共160周）开放性治疗后，这些患者中达到PASI75和PGA清除/极轻度应答的比例分别为74.7％和59.0％。而如果将那些因不良事件、缺乏疗效或药物剂量增加而退出研究的患者视为无应答者，则那些接受额外的108周（共160周）开放性治疗的患者的PASI75和PGA清除/极轻度应答的比例分别为69.6％和55.7％。 在一项开放延伸研究中，共有347名稳定应答者加入了停药和再用药评估。在停药期间，患者的银屑病症状随时间推移而复发，中位复发（PGA转为“中度”或更严重）时间约为5个月。但没有患者在停药期间出现反弹。无论在停药期间是否复发，在进入再用药期的285名患者中，76.5％的患者（218/285）在重新接受阿达木单抗治疗16周后达到PGA清除/极轻度应答（在停药期间复发和未复发的患者获得应答的比例分别为69.1％[123/178]和88.8％[95/107]）。再用药期的安全性特征和停药前相似。 与安慰剂（研究I和II）或甲氨蝶呤（研究II）相比，应用本品的患者在第16周时的DLQI（皮肤病生活质量指数）较基线出现了显著改善。在研究I中，与安慰剂相比，本品治疗患者的SF-36的生理和心理健康分值也出现了显著的改善。 在一项开放延伸研究中，对那些由于PASI应答低于50％而将本品用药剂量从隔周40mg增加至每周40mg的患者进行了评估，结果发现分别有26.4％（92/349）和37.8％（132/349）的患者，在剂量增加12周和24周后达到了PASI75应答。 银屑病研究III（REACH）在72名中重度慢性斑块状银屑病合并手/足部银屑病的患者中比较了本品与安慰剂的疗效和安全性。患者接受连续16周的本品治疗（首剂80mg，自首次给药后一周开始隔周40mg），或安慰剂治疗。在第16周时，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受本品治疗的患者手和/或足的PGA达到清除/极轻度的比例较高，两组差异存在统计学意义（30.6％vs4.3％[P=0.014]）。 中国临床试验： 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对425名对至少一种系统治疗（包括环孢素、甲氨蝶呤或光化学疗法PUVA）疗效不佳，或有禁忌，或不耐受的中国成人中重度慢性斑块状银屑病患者进行了研究。研究包括初始12周的双盲、安慰剂对照治疗期，入组患者按照4:1的比例随机分配接受每隔一周40mg阿达木单抗或相匹配的安慰剂治疗。所有治疗组别中，PASI的平均基线值为27.7，DLQI（皮肤病生活质量指数）的平均基线值为14.5，医师整体评估指标（PGA）的基线值范围从“中度”（63.8％的受试者）、“显著”（32.5％）至“重度”（3.8％）。 阿达木单抗每隔一周40mg给药组第12周时达到主要终点（即PASI75）的患者比例（77.8％）显著高于安慰剂组（11.5％）（P<0.001）。此外，对于阿达木单抗组的次要终点指标，例如，PGA的清除或降低、PASI90、PASI100、DLQI以及SF-36的生理和心理健康分值，在接受本品治疗的患者中达到应答的患者比例显著高于接受安慰剂治疗的患者。患者将继续参与开放性研究接受阿达木单抗每隔一周给药至第24周。在开放性研究阶段，先前在双盲期接受阿达木单抗治疗的患者在24周内稳定维持了应答率，在双盲期接受安慰剂治疗的患者其应答率上升至与阿达木单抗治疗组一致。