必利劲盐酸达泊西汀片药理毒理

必利劲盐酸达泊西汀片药理毒理

作用机理 达泊西汀治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对5-羟色胺的再吸收，从而影响神经递质作用于细胞突触前后受体的电位差有关。 人类的射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心，该通路由脑干介导，而该反射中心最初会受到许多脑核(内侧视前核和下脑室旁核)的影响。在大鼠中，达泊西汀通过作用于脊椎上水平抑制射精驱动反射，这其中外侧巨细胞旁核(LPGi)是一个必要的脑部结构。支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。达泊西汀可以调节大鼠的这种射精反射，从而延长阴部运动神经元反射放电(PMRD)的潜伏期，并减少PMRD的持续时间。 毒理作用 在大鼠口服给药试验中，达泊西汀以高达225mg/kg/天的剂量每天给药，并持续约两年仍不具有抗癌性，该剂量所产生的暴露大约是在接受最大推荐人体剂量（MRHD）60MG的男性中观察的暴露（AUC）的两倍。在TG.rasH小鼠中，达泊西汀以100mg/kg的最大可能剂量给药6个月和200mg/kg的剂量给药4个月也未导致肿瘤，在连续6个月每日每千克小鼠口服给予100mg的稳态暴露量小于临床单次给药60mg的暴露量。 Tg.AC转基因小鼠以375、750或1500mg/kg/天的剂量每天进行局部给药并持续6个月后可在750mg/kg/天或更高剂量水平下观察到的一些肿瘤启动性的活性（给药部位的乳突状瘤）。以达泊西汀及主要人体代谢的AUC计算的全身药品暴露量大约是在接收最大人推荐剂量（MRHD）60mg的男性中观察到的暴露的1至2倍，局部暴露模型不适用于口服给药的药品。 在体外细菌Ames分析或在小鼠淋巴细胞中进行的前向突变试验中，达泊西汀及其主要人体代谢产物均不具有致突变性，在中国仓鼠卵巢细胞中进行的体外染色体畸变试验或体外小鼠微核分析中，达泊西汀不具有致畸变性。 根据来自为期两年的大鼠致癌性研究，为期6个月的Tg.rasH2致癌性研究以及遗传毒理学研究的数据，达泊西汀预期不会带来致癌危险性。 达泊西汀不影响雄性或雌性大鼠的生殖力、生殖功能或生殖器官形态学，对大鼠或家兔也不会造成胚胎毒性或胎儿毒性方面的不良征象。