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沃瑞沙赛沃替尼片药物相互作用

沃瑞沙赛沃替尼片药物相互作用
临床前体外研究显示,赛沃替尼可通过多种代谢酶代谢,主要包括CYP1A2、CYP3A4和CYP3A5等。临床药代动力学研究中,与伊曲康唑200mg每日- -次(- -种强效CYP3A4抑制剂)合并用药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(血浆药物浓度.时间曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax) 增加均小于15%),因此,CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生显著影响。在另一项临床药代动力学研究中,合并服用利福平(- -种强效CYP3A4诱导剂) 600mg每日一次连续8天, 会使本品的AUC和Cma分别降低61%和55%,建议应避免本品和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)同时使用。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)对本品暴露量的影响情况未知,但同样可能降低本品的暴露量,因此本品也应谨慎或尽可能避免与CYP3A4中度诱导剂合用。对于贯叶连翘(St. John‘s Wort)及其提取物应在本品服用前3周禁服。目前尚无临床试验证实CYP1A2强效抑制剂和诱导剂对本品的影响,因此本品首次服用前1周内及后续服用本品期间,患者应避免使用强效CYP1A2抑制剂和诱导剂。
赛沃替尼及其代谢产物M2和M3对CYP2C8有中等程度的可逆抑制,对CYP3A4/5和
CYP2C9有弱的可逆抑制。临床药代动力学研究中,本品600mg单次给药与咪达唑仑(一 种敏感的CYP3A4/5底物)合用,咪达唑仑暴露量无明显变化(Cmx降低16%,AUC降低小于5%),因此本品可以与为CYP3A4/5底物的药物合用。同时由于本品对CYP2C9的影响弱于对CYP3A4/5的影响,因此也不太可能与CYP2C9的底物发生药物相互作用。但尚无法排除对CYP2C8敏感或治疗窗窄的底物的影响,因此应谨慎服用敏感或治疗窗窄的CYP2C8底物的药物,并监测其与赛沃替尼合用可能导致这些药物暴露量的增加所带来的安全性风险。
赛沃替尼和M2对多药及毒素外排转运蛋白(MATE) 1和MATE2K有一定的抑制作用, 因此应慎用二甲双胍,并监测由于二甲双胍暴露量增加可能带来的风险。
赛沃替尼对P-糖蛋白(P-gp) 有弱的抑制作用,因此应慎用敏感的P-gp底物并监测可能导致的P- gp底物暴露量的增加所带来的安全性风险。
赛沃替尼不太可能与CYP1A2、CYP2A6、 CYP2B6、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP2E1、 11相代谢酶如葡萄糖醛酸转移酶(UGT) 1A1和UGT2B7、 乳腺癌耐蛋白(BCRP) 、有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1和1B3、 有机阴离子转运体1和3 (OAT1和OAT3) 以及有机阳离子转运体2 (OCT2) 等的底物发生药物相互作用。
在临床药代动力学研究中, 合并给予法莫替丁(40mg单次给药)并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响(Cma降低21%,AUC降低小于15%)。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用,无需任何限制。
在健康受试者中进行的全面QT研究显示,单次口服赛沃替尼600mg,可能引起相关的QTc延长,且与赛沃替尼浓度存在正相的线性关系。因此应谨慎合用其他可能导致QTc延长的药物,并密切观察可能的安全性风险。
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