【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】埃万妥单抗注射液

【商品名/商标】锐珂/RYBREVANT

【规格】350mg(7.0ml)

【主要成份】活性成份：埃万妥单抗。埃万妥单抗是一种低岩藻糖人源免疫球蛋白G1双特异性抗体，靶向表皮生长因子（EGF）和间质上皮转化因子（MET）受体，由哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢[CHO]）采用DNA重组技术生产。辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、蔗糖、聚山梨酯80、甲硫氨酸、依地酸二钠、注射用水。

【性状】无色至浅黄色溶液，装于单剂量药瓶中。

【适应症】一线治疗EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变NSCLC：本品联合兰泽替尼适用于携带表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。既往接受过治疗的EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变NSCLC：本品与卡铂和培美曲塞联合给药，适用于治疗携带EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变且在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。一线治疗EGFR20号外显子插入突变NSCLC：本品与卡铂和培美曲塞联合给药，适用于经检测确认携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

【用法用量】重要给药信息：•按照建议，在每次锐珂埃万妥单抗注射液输注前给予输注前用药（参见【用法用量】推荐的输注前用药）。•根据表8和表9中的输注速率静脉给予稀释后的本品，在第1周第1天和第2天分次输注初始剂量（参见【用法用量】用法）。•在第1周第1天、第2天和第2周通过外周导管给予本品，以降低输液相关反应的风险（参见【用法用量】用法）。•本品与卡铂和培美曲塞联合给药时，首先输注培美曲塞，其次输注卡铂，最后再输注本品（参见【用法用量】用法）。•本品与兰泽替尼联合给药时，应在本品输注前先进行兰泽替尼口服给药（参见【用法用量】用法）。•本品与兰泽替尼联合给药时，在治疗开始后的最初4个月应给予预防性抗凝药物以预防静脉血栓栓塞（VTE）事件（参见【用法用量】本品联合兰泽替尼治疗的推荐剂量-每2周给药一次）。患者选择：本品应由肿瘤治疗方面富有经验的医师处方使用。考虑接受本品与卡铂和培美曲塞联合给药用于既往接受过治疗的EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变NSCLC、及一线治疗EGFR20号外显子插入突变NSCLC的患者，使用本品前，基于突变（应采用经充分验证的检测方法确认或经批准的检测方法确认）的存在情况，选择适合接受本品治疗的患者。考虑接受本品与兰泽替尼联合给药作为NSCLC一线治疗的患者，应采用经批准的检测方法确认其肿瘤或血浆样本中存在EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变。本品联合卡铂和培美曲塞用于NSCLC治疗的推荐剂量-每3周一次给药方案等其余内容详见纸质说明书。制备：给药前稀释并制备本品用于静脉输注。•检查本品溶液是否为无色至浅黄色。如果溶液和容器条件允许，应在给药前目视检查注射用给药药品有无微粒和变色。如果存在变色或可见异物，请勿使用。•根据患者的基线体重确定本品所需的剂量和所需的本品瓶数（见【用法用量】本品联合兰泽替尼治疗的推荐剂量-每2周给药一次、本品联合卡铂和培美曲塞用于NSCLC治疗的推荐剂量-每3周一次给药方案）。每瓶本品含350mg埃万妥单抗。•从250mL输液袋中抽出等于待添加本品体积的5%右旋糖注射液或0.9%氯化钠注射液，然后丢弃（即，每添加一瓶本品之前，应从输液袋中抽出并丢弃7mL稀释剂）。仅使用由聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）或聚烯烃共混物（PP+PE）制成的输液袋。•从每支药瓶内抽出7mL本品，并加入输液袋内。输液袋内的最终体积应为250mL。应弃去药瓶中剩余的所有未使用的药液。•轻轻的倒置输液袋，使溶液混合均匀。请勿振摇。•稀释后的溶液应在室温15℃-25℃下10小时内（包括输注时间）进行给药。用法：•应使用配备流量调节器和管内无菌、无热原、低蛋白结合聚醚砜（PES）过滤器（孔径为0.2µm）的输液套件经静脉内给予稀释后的本品溶液。•给药套件必须由聚氨酯（PU）、聚丁二烯（PBD）、PVC、PP或PE制成。•在每次本品输注开始前，必须用5%右旋糖注射液或0.9%氯化钠注射液预充带滤器的给药套件。•同一静脉输液管内不得同时输注本品和其他药物。本品联合卡铂和培美曲塞治疗•根据表8中的输注速率，每3周进行一次本品联合卡铂和培美曲塞静脉输注，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。•本品在第1周和第2周应通过外周导管给药，以降低初始治疗期间输液相关反应的发生率（见【注意事项】）。•本品可在随后几周通过中心静脉导管给药。•对于初始输注，尽可能在临给药前准备本品，以便在发生输液相关反应的情况下延长输注时间。•首先输注培美曲塞，其次输注卡铂，最后再输注本品。特殊人群给药：儿童用药：尚未在儿童患者中确定本品的安全性和疗效。老年患者用药：老年患者无需调整剂量（见【老年用药】）。肾损害：尚未在肾损害患者中进行正式的埃万妥单抗注射液的研究。根据群体药代动力学(PK)分析，轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。尚无重度肾损害患者的数据。肝损害：尚未在肝损害患者中进行正式的埃万妥单抗注射液的研究。根据群体药代动力学（PK）分析，轻度肝损害患者无需调整剂量。尚无中度或重度肝损害患者的数据。

【不良反应】安全性特征概要：在CHRYSALIS研究中本品治疗数据集中（N＝380），所有级别的最常见不良反应是皮疹（76%）、输液相关反应（67%）、指甲毒性（47%）、低白蛋白血症（31%）、水肿（26%）、疲乏（26%）、口腔黏膜炎（24%）、恶心（23%）和便秘（23%）。严重不良反应包括ILD（1.3%）、IRR（1.1%）和皮疹（1.1%）。3%的患者由于不良反应停用本品。导致治疗终止的最常见不良反应是IRR（1.1%）、ILD（0.5%）和指甲毒性（0.5%）。安全性特征概要：在本品联合卡铂和培美曲塞的数据集（N＝301）中，所有级别中最常见的不良反应为皮疹（83%）、中性粒细胞减少症（57%）、指甲毒性（53%）、输液相关反应（51%）、疲乏（43%）、口腔黏膜炎（39%）、恶心（43%）、血小板减少症（40%）、便秘（40%）、水肿（40%）、食欲下降（33%）、低白蛋白血症（32%）、丙氨酸氨基转移酶升高（26%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（23%）、呕吐（22%）和低钾血症（20%）。严重不良反应包括皮疹（2.7%）、静脉血栓栓塞（2.3%）、血小板减少症（2.3%）和ILD（2.0%）。8%的患者由于不良反应停用本品。最常见的导致治疗终止的不良反应为IRR（2.7%）、皮疹（2.3%）、ILD（2.3%）和指甲毒性（1.0%）。数据反映了301例暴露于本品联合卡铂和培美曲塞治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。在治疗的前4周，患者接受了本品1400mg（对于体重＜80kg的患者）或1750mg（对于体重≥80kg的患者），每周一次。从第7周开始，患者接受了本品1750mg（对于体重＜80kg的患者）或2100mg（对于体重≥80kg的患者），每3周一次。本品联合卡铂和培美曲塞治疗的中位暴露时间为7.7个月（范围：0.0个月至28.1个月）。其余内容详见纸质说明书。

【禁忌】对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】1.输液相关反应：输液相关反应是在接受本品治疗的患者中常见的不良反应（见
【不良反应】）。在首次输注（第1周）前，应给予抗组胺剂、退热剂和糖皮质激素，以降低IRR的风险。后续给药时，应给予抗组胺剂和退热剂。应在第1周的第1天和第2天分次进行首次输注。患者应在具有可治疗IRR的适当医疗支持的环境中接受治疗。首次出现任何严重程度的IRR体征时应中断输注，并根据临床指征给予输注后药物。症状消退后，应以之前速率的50%重新开始输注。对于复发性3级或4级IRR，应永久停用本品（见【用法用量】）。2.间质性肺疾病：在接受本品治疗的患者中已有间质性肺疾病（ILD）或ILD样不良反应（例如间质性肺炎）的报告，其中包括致死性事件（见【不良反应】）。应监测患者是否出现提示ILD/间质性肺炎的症状（例如，呼吸困难、咳嗽、发热）。如果出现症状，应中断本品给药，等待针对这些症状的检查。应评估疑似ILD或ILD样不良反应，并在必要时开始适当的治疗。确认发生ILD或ILD样不良反应的患者应永久停用本品（见【用法用量】）。3.与兰泽替尼合并使用时的静脉血栓栓塞（VTE）事件：在接受本品联合兰泽替尼治疗的患者中，报告了VTE事件，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），其中包括致死性事件（见【不良反应】）。根据临床指南，患者应接受直接口服抗凝药（DOAC）或低分子量肝素（LMWH）的预防性给药。不推荐使用维生素K拮抗剂。应监测VTE事件的体征和症状。发生VTE事件的患者应根据临床指征接受抗凝治疗。对于与临床不稳定相关的VTE事件，应暂停治疗，直至患者的临床状况稳定。此后，两种药品均可以相同剂量恢复给药。如果在适当的抗凝治疗中复发，应终止本品。可以相同剂量继续兰泽替尼治疗（见【用法用量】）。4.皮肤和指甲反应：接受本品治疗的患者曾发生皮疹（包括痤疮样皮炎）、瘙痒和皮肤干燥（见【不良反应】）。指导患者在本品治疗期间和治疗后2个月内限制日照暴露。建议穿防护服并使用广谱UVA/UVB防晒霜。建议在皮肤干燥部位使用无酒精润肤霜。应考虑使用针对皮疹的预防性方法。这包括在治疗的前12周从第1天开始口服抗生素（例如，多西环素或米诺环素，100mg，每天两次）进行预防性治疗，并在完成口服抗生素治疗后，在接下来的9个月治疗中，在头皮局部使用抗生素洗剂（例如，1%克林霉素）。应从第1天开始考虑在面部和全身（头皮除外）使用非致粉刺性皮肤保湿剂，以及使用氯己定溶液清洗手足，并在治疗的前12个月持续使用。建议在首次给药时提供外用和/或口服抗生素和外用皮质类固醇的处方，以尽量减少在发生皮疹时（即使进行了预防性治疗）出现任何反应性管理延迟。如果出现皮肤反应，则应使用外用皮质类固醇并外用和/或口服抗生素。对于3级或耐受性差的2级事件，还应使用全身性抗生素和口服类固醇。对于出现具有非典型外观或分布或2周内没有改善的重度皮疹的患者，应立即转诊至皮肤科医师。应根据严重程度降低本品剂量、中断给药或永久停用（见【用法用量】）。已有中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报告。如果确诊TEN，应停用本品。5.眼器官疾病：在接受本品治疗的患者中发生了眼器官疾病，包括角膜炎（见【不良反应】）。应将出现眼症状恶化的患者立即转诊至眼科医师，并应在症状评估前停用角膜接触镜。关于针对3级或4级眼器官疾病的给药调整，请参见【用法用量】。6.钠含量：本品每剂的钠含量小于1mmol（23mg），即基本上“不含钠”。本品可使用9mg/mL（0.9%）氯化钠注射液稀释。如患者需控制钠含量摄入，应考虑到这一点。7.聚山梨酯含量：本品每1mL溶液中含0.6mg聚山梨酯80，相当于每瓶7mL溶液中含4.2mg聚山梨酯80。聚山梨酯类可能引起超敏反应。

【药物相互作用】尚未开展锐珂埃万妥单抗注射液药物相互作用研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：风险总结：根据作用机制和动物模型中发现的结果，孕妇使用本品可能对胎儿造成损害。尚无在妊娠女性中使用本品的可用数据或评估本品在妊娠期间风险的动物数据。动物模型中EGFR的破坏或耗竭会导致胚胎-胎仔发育受损，包括对胎盘、肺、心脏、皮肤和神经发育的影响。EGFR或MET信号传递缺失导致动物胚胎死亡、畸形和出生后死亡。除非认为患者接受本品的获益大于对胎儿造成的潜在风险，否则妊娠期间不得使用本品治疗。应向孕妇告知对胎儿造成的潜在风险。哺乳：风险总结：尚无关于埃万妥单抗在人乳汁中对乳汁分泌或对母乳喂养婴儿影响的数据。由于本品可能导致母乳喂养的婴儿出现严重不良反应，建议女性在本品治疗期间以及末次给药后3个月内不要哺乳。具有生育能力的女性和男性：孕妇使用锐珂埃万妥单抗注射液可导致胚胎损害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠）。妊娠试验：有生育能力的女性开始本品治疗前应确认其妊娠状态。避孕：女性：建议有生育能力的女性在使用本品治疗期间和末次给药后3个月内采取有效的避孕措施。

【老年患者用药】在MARIPOSA研究的421例接受本品联合兰泽替尼治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中，45%的患者年龄≥65岁，12%的患者年龄≥75岁。在MARIPOSA-2研究的130例接受本品与卡铂和培美曲塞联合治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中，40%的患者年龄≥65岁，10%的患者年龄≥75岁。在PAPILLON研究的151例接受本品联合卡铂和培美曲塞治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中，37%的患者年龄≥65岁，8%的患者年龄≥75岁。在≥65岁患者和较年轻患者之间未观察到安全性或疗效存在具有临床意义的差异。

【儿童用药】尚未在儿童患者中确定本品的安全性和疗效。

【药理毒理】药理作用：埃万妥单抗是一种能与EGFR和MET胞外结构域结合的双特异性抗体。体外和体内试验显示，埃万妥单抗通过阻断配体结合并在19号外显子缺失、21号外显子L858R置换和20号外显子插入突变模型中诱导EGFR和MET降解，阻扰EGFR和MET信号传递功能。埃万妥单抗靶向结合肿瘤细胞表面的EGFR和MET，通过免疫效应细胞，如自然杀伤细胞和巨噬细胞，分别以抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）和胞啃作用杀伤肿瘤细胞。在EGFRL858R突变的人非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤模型中，与单药相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼可提高体内抗肿瘤活性。毒理研究：遗传毒性：埃万妥单抗尚未开展遗传毒性试验。生殖毒性：埃万妥单抗尚未开展生育力试验。在猴6周和3个月重复给药毒性试验中，未见对雄性和雌性生殖器官的明显影响。埃万妥单抗尚未开展对动物生殖和胎仔发育影响的研究；但是，基于其作用机制，埃万妥单抗可能导致胎仔损害或发育异常。在小鼠中，EGFR在生殖和发育过程中至关重要，包括囊胚着床、胎盘发育、胚胎-胎仔/出生后存活和发育。胚胎-胎仔或母体EGFR信号传递的减少或消除可阻碍着床，在妊娠的各个阶段可导致胚胎-胎仔丢失（通过影响胎盘发育导致），并可能导致存活胎仔发育异常和早期死亡。在EGFR信号传递破坏的小鼠胚胎/新生仔鼠的多个器官中，可见不良发育结果。同样，基因敲除MET或其配体肝细胞生长因子（HGF）造成胎盘发育严重缺陷，导致胚胎致死以及胎仔多个器官肌肉发育缺陷。已知人IgG1可通过胎盘，因此埃万妥单抗有可能从母体传递至发育中的胎仔。致癌性：埃万妥单抗尚未开展致癌性试验。

【药物过量】症状和体征：尚无本品用药过量的信息。治疗：本品用药过量尚无已知的特定解毒剂。如果发生用药过量，应停用本品，采取一般支持性措施，直至临床毒性减轻或消退。

【药代动力学】基于本品单药治疗数据，在350mg-1750mg的剂量范围内（0.33-1.7倍最低批准推荐剂量），埃万妥单抗暴露量与剂量成比例增加。3周和2周给药方案均在第13周达到本品的稳态浓度，全身蓄积为1.9倍。埃万妥单抗在中国人群和全球总体人群中的药代动力学未见明显差异。分布：埃万妥单抗的平均（CV%）分布容积为5（24%）L。消除：线性清除率（CL）和终末半衰期的几何平均值（CV%）分别为0.26L/天（30%）和14天（33%）。特殊人群：基于年龄（范围：21岁-88岁）、性别、人种（白人、亚洲人或黑人或非裔美国人）、种族（西班牙裔/拉丁裔或非西班牙裔/拉丁裔）、轻度或中度肾损害（eGFR30至89mL/min）或轻度肝损害[（总胆红素≤ULN且AST＞ULN）或（ULN＜总胆红素≤1.5倍ULN）]，未观察到埃万妥单抗的药代动力学存在具有临床意义的差异。尚未研究重度肾损害（eGFR15mL/min-29mL/min）、终末期肾病（eGFR＜15mL/min）或中度至重度肝损害（总胆红素＞1.5倍ULN和任何AST）对埃万妥单抗药代动力学的影响。体重：体重增加使埃万妥单抗的分布容积和清除率增加。在相同剂量下，体重≥80kg的患者的埃万妥单抗暴露量比体重＜80kg的患者低30%-40%。体重＜80kg且接受1,050mg剂量的患者与体重≥80kg且接受1,400mg剂量的患者之间的埃万妥单抗暴露量相当。基于体重分层给药后，未观察到受试者体重（31-140kg）对埃万妥单抗的药代动力学存在具有临床意义的影响。

【贮藏】成品于2~8℃避光保存和运输。请勿冷冻。请将本品放在儿童不能接触的地方。

【有效期】未开启的药瓶36个月。稀释后：由于本品不含防腐剂，除非打开/稀释方法排除了微生物污染的风险，否则应立即使用本品。在室温（15℃-25℃）和室内光线下，在10小时内（包括输注时间）给予稀释后的溶液。

【批准文号】国药准字SJ20250005

【生产厂家】瑞士Cilag AG

【药品上市许可持有人】西安杨森制药有限公司

【生产地址】瑞士Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland