【药品名称】
通用名称：西达本胺片

商品名称：爱谱沙
英文名称：ChidamideTablets
汉语拼音：Xidaben’anPian

【成份】

本品主要成份为西达本胺。化学名称：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺分子式：C22H19FN4O2分子量：390.42

【性状】

本品为类白色片。

【适应症】

1.用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。2.联合芳香化酶抑制剂永裕激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

【规格】

5mg

【用法用量】

本品需在有经验的医生指导下使用。推荐剂量及方式西达本胺片为口服用药，成人推荐每次服药30mg（6片），每周服药两次，两次服药间隔不应少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30分钟服用。与芳香化酶抑制剂依西美坦联用时，依西美坦推荐剂量为25mg/次，每天一次（具体参考依西美坦说明书）。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药。剂量调整针对血液学及非血液学不良反应的剂量调整原则见下。血液学不良反应的处理和剂量调整在使用本品前，应进行血常规检查，相关指标满足以下条件方可开始用药：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥9.0g/dL。用药期间需定期检测血常规（通常每周一次）。3级或4级中性粒细胞降低(中性粒细胞计数<1.0x10/L)时，暂停本品用药。如果出现3级中性粒细胞降低伴体温高于38.5°C或4级中性粒细胞降低，则应予以G-CSF等细胞因子治疗。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5x109/L,并经连续两次检查确认，可继续木品治疗:如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次:如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。3级或4级血小板降低(血小板计数<50.0x10/L)时，暂停本品用药，给予白介素11或促血小板生成素(TPO)治疗:如血小板计数<25.0x109/L或有出血倾向时，应考虑给子成份输血治疗。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待血小板恢复至≥75.0x109/L，并经连续两次检查确认，可继续本品治疗:如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次:如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。3级或4级贫血(血红蛋白降低至<8.0g/dL):暂停本品用药，使用红细胞生成素(EPO)治疗:当血红蛋白<5.0g/dL时，应给予成份输血。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待血红蛋白恢复至≥9.0g/dL,并经连续两次检查确认，可继续本品治疗:如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次:如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。针对以上血液学不良反应进行处理和剂量降低后，如果再次出现4级血液学不良反应或3级中性粒细胞降低伴体温高于38.5°C，应停止本品治疗。非血液学不良反应的处理和剂量调整如果出现3级非血液学不良反应，应暂停用药并给予对症治疗。医生应根据具体不良反应情况，定期进行相关项目的检查和监测，待不良反应级解至SI级时可恢复西达本胺用药，但剂量应降低至20mg/次。如降低剂量后再次发生23级不良反应，应停止西达本胺治疗。用药过程中如果出现4级非血液学不良反应，应停止本品治疗。联合用药下出现3级非血液学不良反应时，医生应根据具体不良反应情况判断共与相关药物的关联性:如果该不良反应与西达本胺所联合的药物相关，应参考该药物的说明书进行相应的处理和剂量调整。特殊人群尚缺乏肝功能损伤和肾功能损伤人群的用药信息。

【不良反应】

西达本胺片单药在PTCL患者中的安全性数据，主要来源于一项关键性、单臂、开放、II期临床试验（n=83）和一项探索性、单臂、开放、II期临床试验（n=19）。在PTCL关键性II期临床试验中，患者采用每周服药两次、每次30mg的给药方式，平均治疗时间为4.4月（范围：<1月~37.4+月），治疗时间≥6个月的患者有16例（19.3％），治疗时间超过1年的患者有8例（9.6％）。在PTCL探索性II期临床试验中，两组患者分别接受30mg/次和50mg/次的治疗，两组患者均每周服药两次，连续服药两周后停药休息一周。该试验所有患者的平均治疗时间为7.6月（范围：<1月~52.1XxX月），治疗时间≥6个月的患者有3例（15.8％），治疗时间超过1年的患者有2例（10.5％）。常见不良反应临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低；全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等。表1列出了西达本胺片PTCL探索性和关键性II期临床试验中的发生率≥1％的不良事件（未考虑与药物的因果关系）。严重不良事件在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有7例患者（8.4％）发生8件严重不良事件（SAE），其中各有1例患者分别发生白细胞计数增加、心源性猝死、血小板计数减少、乳酸酸中毒、肠穿孔、右脚趾坏疽，其中3例（心源性猝死、乳酸酸中毒、肠穿孔）导致死亡结局（见[注意事项]）。1例患者先后发生左肺肺炎、右侧腋窝淋巴结肿大。在探索性II期临床试验的19例患者中，1例（5.3％）患者同时发生了血小板计数减少和发热。导致停药的不良事件在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有14例（16.9％）患者因不良事件导致停用西达本胺片。停药原因包括血小板计数减少3例（3.6％），白细胞计数减少、肝功能异常各2例（2.4％），食欲下降、肠穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及肾功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白细胞计数增加各1例（1.2％）。在探索性II期临床试验的19例患者中，有3例（15.8％）患者因不良事件导致停用西达本胺片，其中有2例患者是因2件不良事件同时发生而停药。停药原因包括血小板计数减少2例（10.5％），白细胞计数减少、尿蛋白阳性和右下肢水肿各1例（5.3％）。导致剂量调整的不良事件在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有6例（7.2％）患者因不良事件对剂量进行了调整，分别为：3级血小板计数减少3例（3.6％），3级白细胞计数减少2例（2.4％），2级乏力、2级食欲下降、4级白细胞计数减少、4级中性粒细胞计数减少和4级血小板计数减少各1例（1.2％）。其中1例患者将剂量调整至25mg，服药三次后又升高至30mg，另外5例患者均调整剂量至20mg，并一直维持该剂量至结束试验。

【禁忌】

对西达本胺或其任何成份过敏患者、妊娠期女性患者、严重心功能不全患者[纽约心脏病学会（NYHA）心功能不全分级IV级]，禁用本品。

【注意事项】

一般注意事项血液学不良反应服用西达本胺片治疗时，可能会出现血小板计数减少、白细胞计数减少、血红蛋白浓度降低等血液学不良反应。在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），51例（50.0％）患者发生血小板计数减少，38例（37.3％）患者发生白细胞计数减少，19例患者（18.6％）发生中性粒细胞计数减少，9例（8.8％）患者发生血红蛋白浓度降低。其中≥3级的血小板计数减少、白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少和血红蛋白浓度降低分别为24例（23.5％）、13例（12.7％）、10例（9.8％）和5例（4.9％）（详见[不良反应]表1）。大约75％的首次血液学不良反应出现在服药后的六周内。在服药过程中，建议每周进行一次血常规检查。当出现≥3级血液学不良反应时，应进行对症处理和暂停用药，至少隔天进行一次血常规检查，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后可以恢复用药（详见[用法用量]血液学不良反应的处理和剂量调整）。肝功能异常在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），观察到有部分患者出现肝功能检测指标异常，包括7例（6.9％）γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高、6例（5.9％）丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、5例（4.9％）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、1例（1.0％）胆红素升高。这些异常多为1~2级，3级异常的情况为γ-GGT升高2例（2.0％）、ALT升高与AST升高各1例（1.0％）。在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建议暂缓用药，待相关指标降至正常值时再进行首次药物服用。在用药过程中应至少每三周检测一次肝功能相关指标，如果出现≥3级肝功能指标异常，需暂停用药，进行对症治疗，增加肝功能指标检查频率，直至不良反应缓解至≤1级或用药前水平，恢复用药时应减量使用（详见[用法用量]非血液学不良反应的处理和剂量调整）。目前尚未针对肝功能损伤人群进行研究。中/重度肝功能损伤患者应谨慎服用。肾功能异常在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），观察到有部分患者出现1或2级肾功能检测指标异常，包括5例（4.9％）蛋白尿、2例（2.0％）尿糖阳性、1例（1.0％）血肌酐升高，均在1~2周内好转。建议在用药过程中应至少每三周检测一次肾功能指标，如果某一项肾功能检测指标出现≥3级异常情况，应暂停用药，进行对症处理，增加相关肾功指标检查频率，直至不良反应缓解至≤1级或用药前水平，恢复用药时应减量使用（详见[用法用量]非血液学不良反应的处理和剂量调整）。目前尚未针对肾功能损伤人群进行研究。中/重度肾功能损伤患者应谨慎服用。特别注意事项心源性猝死在PTCL关键性II期临床试验中，1例经多程放疗和化疗治疗后复发的NK/T鼻型患者，在服药前出现高热、双手臂肿胀并逐渐加重，服用本品三次后仍持续高热且双臂肿胀疼痛加重，突发呼吸急促并加重，5小时后呼吸心跳骤停，分析认为心源性猝死可能性大。由于缺乏相关检查数据，尚无法确定死亡与服用本品的关系。在本品用药过程中，应定期进行心脏安全性相关指标监测，包括但不仅限于心电图和心脏超声检查等。QTc间期延长在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），观察到13例（12.7％）患者出现QTc间期延长的现象，其中12例（11.8％）为1~2级，1例（1.0％）为3级。这些QTc延长多为偶发，不伴有临床症状，大多数QTc异常患者在结束西达本胺治疗时可恢复到正常值范围。与本品作用机制相似的药物已有导致严重QTc间期延长的报道，建议在首次服用本品前，如果血钾、血钙或血镁检查指标异常，则应在相关指标恢复至正常后方可用药。在本品用药过程中，建议每3周进行一次心电图和电解质检查。如出现QTc>500ms，应暂停用药，增加心电图检查频率，待异常缓解或排除后，恢复用药应减量（详见[用法用量]非血液学不良反应的处理和剂量调整）。对于有QTc间期延长病史、先天性QT延长综合征患者、正在服用抗心律失常药物或者其它可能延长QTc药物的患者，应慎用本品，或咨询心脏专科医生的意见后用药。心包积液在PTCL关键性II期临床试验和探索性II期临床试验共计102例患者中，共观察到8例（7.8％）患者出现少量或极少量心包积液，不伴有临床症状。与本品作用机制相似的药物已有导致严重心包积液的报道，建议在本品用药过程中，每6周进行一次心脏超声检查以便对心包积液情况进行监测。如出现较严重的异常，应暂停用药，增加心脏超声检查频率，待异常缓解或排除，并咨询心脏专科医生的意见后用药。恢复用药应进行减量处理（详见[用法用量]非血液学不良反应的处理和剂量调整）。感染在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），有14例（13.7％）患者出现感染相关的不良事件，其中1例患者肺部感染为3级。在本品用药过程中，应注意是否出现发热或呼吸道、泌尿道、皮肤等各系统感染症状，如有症状应尽快进行相应检查和对症治疗。血栓在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），有1例患者发生1级静脉血栓不良事件。目前尚不明确静脉血栓与服用本品的关系。与本品作用机制相似的药物已有导致血栓栓塞事件的报道，建议在本品用药过程中，注意血栓发生的可能。如出现血栓相关症状或体征，应及时诊断和治疗，医生可根据综合情况，做出继续服用或停用本品的决定。对于有活动性出血、咳血、咯血或新发血栓性疾病的患者，应避免使用本品。在本品治疗期间避免同时使用对凝血功能有影响的药物。男性生殖影响动物试验结果显示，西达本胺可导致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能会对男性生殖能力产生一定影响。男性患者在接受本药治疗期间及治疗后3个月内，应避免生育计划。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠尚未进行西达本胺片用于妊娠妇女的研究。大鼠生殖毒性试验结果显示，在约相当于2倍的人体给药剂量下，西达本胺对怀孕雌鼠具有一定的母体毒性，并可导致胎仔发育迟缓，内脏及骨骼变异率升高，死胎数、着床后丢失率升高及胎仔外观畸形，提示西达本胺对动物胚胎的发育存在毒性作用。妊娠期间禁止服用西达本胺片。如果患者在妊娠期间服用了本品，或者在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受西达本胺片治疗期间避免怀孕。哺乳期妇女本品是否经人乳汁分泌尚不确定。建议哺乳期妇女在接受本品治疗时停止哺乳。

【儿童用药】

目前尚未在18岁以下患者中进行西达本胺片的有效性和安全性研究，故不推荐使用。

【老年用药】

对33例T细胞淋巴瘤患者的药代动力学研究结果显示，本品在老年患者（≥65岁）中有药物达峰时间缩短、消除半衰期延长、吸收峰浓度和暴露量增加的趋势，但无统计学上的差异。群体药代动力学分析提示，年龄对西达本胺的药代行为无显著性影响。医生可根据老年患者的综合情况，指导患者用药或进行剂量调整。

【药物相互作用】

目前西达本胺尚未进行正式人体药物相互作用研究。体外研究显示西达本胺对人肝微粒体CYP450酶各主要亚型均无明显的直接抑制作用。对CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，对CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睾酮作为底物）和CYP3A4（咪达唑仑作为底物）的直接抑制作用IC50值分别为4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品临床推荐剂量下的稳态峰浓度（0.14μM）。体外采用人肝细胞进行CYP450酶诱导试验结果显示，在0.1μM浓度下，西达本胺对肝细胞CYP3A4和CYP1A2均无诱导作用。在0.5和3μM浓度下，对CYP1A2的诱导作用分别约为阳性对照的30.2-41.7％和67.74-84.9％，对CYP3A4无影响。在本品联合紫杉醇和卡铂以非小细胞肺癌为适应症的Ib期临床研究中观察到，西达本胺对紫杉醇（CYP3A4的底物）的体内药代动力学参数无明显影响，紫杉醇或卡铂对西达本胺的体内动力学参数也无明显影响。

【药物过量】

目前尚不清楚过量服用西达本胺可能产生的症状，也没有针对过量服用西达本胺的特异治疗方法。如果过量服用西达本胺，应由专业医生进行包括洗胃等的对症治疗和支持治疗。

【临床试验】

共开展了两项西达本胺片单药治疗复发或难治性PTCL的临床试验，包括一项探索性、单臂、开放、多中心、II期试验和一项关键性、单臂、开放、多中心、II期试验。在探索性II期临床试验中，共入组了19例PTCL患者，分为两组，其中一组患者（N=9）每次服药30mg，另一组患者（N=10）每次服药50mg。两组患者均接受每周服药两次、服药两周后停药一周的给药方案，直至病情进展或者出现不能耐受的不良反应为止。试验的主要疗效指标为客观缓解率（ORR）。缓解包括完全缓解（CR）、未确定的完全缓解（CRu）和部分缓解（PR）。采用NCCN2008版推荐的国际工作组制定的非霍奇金淋巴瘤疗效评定标准（InternationalWorkshopResponseCriteriaforNon-Hodgkin’slymphoma,IWC）进行疗效评价，每6周一次，以研究者评价结果为准。在关键性II期临床试验中，共入组了83例PTCL患者，全部接受每次30mg、每周两次的西达本胺片单药治疗，直至病情进展或者出现不能耐受的不良反应为止。在入组的患者中，有79例的病理诊断符合入选标准，进行疗效评价。试验的主要疗效指标为ORR。缓解包括CR、CRu和PR。疗效评价每6周进行一次，主要依据IWC标准对淋巴结及器官病灶进行评价。同时增加了皮肤病灶评价，选择6个最大皮肤病灶，按最大垂直径乘积之和（SPD）进行评估，最终结合淋巴结及器官病灶和皮肤病灶进行综合评价。主要疗效指标ORR分别进行研究者评价和独立专家委员会评价，以独立审核结果为准。表2和表3分别列出了PTCL探索性II期试验和关键性II期试验的基线特征以及主要疗效结果。

【药理毒理】

药理毒理药理作用本品为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylase，HDAC）亚型选择性抑制剂，主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变），进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。毒理研究一般毒性：西达本胺单次给药毒性试验研究结果显示，小鼠经口给药的最大耐受剂量（MTD）大于5g/kg，犬单次经口给药的最高非致死剂量为0.25g/kg。SD大鼠经口给予西达本胺（1.5、4.5、13.5mg/kg）6个月（4个给药周期，恢复期4周），Beagle犬经口给予西达本胺（0.5、1.5、4.5mg/kg）6个月（4个给药周期，恢复期4周），至少在一种动物种属出现了胃肠道反应、白细胞系数量降低、眼白内障似病理改变、心电图ST段延长、血糖水平升高及肝细胞糖原储积减少等毒性反应。在中、高剂量给药（即高于人体实际的药物暴露量）的动物中，还出现红细胞系降低、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、脾及胸腺萎缩、心肌灶性坏死及炎细胞浸润、胃肠道淤血与出血、睾丸精原细胞及卵巢卵母细胞的发育与成熟过程受损、慢性前列腺炎、膀胱浆膜层慢性炎细胞浸润及间质性肾炎等毒性反应。在停药一个月后，除大鼠间质性肾炎外，以上所有异常改变均可以得到恢复。在比格犬中的无明显毒性作用剂量（NOAEL）为0.5mg/kg，相当于70kg重的人体每次服用20mg的剂量。大鼠试验未获得NOAEL。遗传毒性：西达本胺在微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿类动物微核试验中，未显示遗传毒性作用。生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠经口给予西达本胺，可导致雄鼠精子密度降低，其它生殖关联指标未见明显异常；西达本胺对雌鼠的体重、摄食量、妊娠率、胎盘子宫重、黄体数、着床腺数、活胎数、死胎数、吸收胎数、着床前死亡率及着床后死亡率等各项生殖关联指标均未见明显异常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究结果显示，4.5、13.5mg/kg组有母体毒性，表现为孕鼠体重及摄食量降低，13.5mg/kg组可见胚胎胎仔毒性，表现为发育迟缓，内脏及骨骼变异率升高，且个别动物见死胎数、着床后丢失率升高及胎仔外观畸形。1.5mg/kg组不会对孕鼠、胚胎及胎仔发育有影响，为NOAEL水平，该剂量约为人体剂量每次剂量（30mg）的1/2，提示本品在肿瘤患者长期用药对可能受孕人群有毒性风险。致癌性：目前尚未开展致癌性试验。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

遮光，密封，25℃以下保存。

【包装】

双铝泡罩包装，12片/板；1板/盒、2板/盒。

【有效期】

18个月。

【执行标准】

YBH04382014

【批准文号】

国药准字H20140129

【生产企业】

企业名称：深圳微芯生物科技有限责任公司

生产地址：深圳市坪山新区锦绣东路21号

邮政编码：518122            

   

【药品名称】
通用名称：西达本胺片

商品名称：爱谱沙
英文名称：ChidamideTablets
汉语拼音：Xidaben’anPian

【成份】

本品主要成份为西达本胺。化学名称：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺分子式：C22H19FN4O2分子量：390.42

【性状】

本品为类白色片。

【适应症】

1.用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。2.联合芳香化酶抑制剂永裕激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

【规格】

5mg

【用法用量】

本品需在有经验的医生指导下使用。推荐剂量及方式西达本胺片为口服用药，成人推荐每次服药30mg（6片），每周服药两次，两次服药间隔不应少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30分钟服用。与芳香化酶抑制剂依西美坦联用时，依西美坦推荐剂量为25mg/次，每天一次（具体参考依西美坦说明书）。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药。剂量调整针对血液学及非血液学不良反应的剂量调整原则见下。血液学不良反应的处理和剂量调整在使用本品前，应进行血常规检查，相关指标满足以下条件方可开始用药：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥9.0g/dL。用药期间需定期检测血常规（通常每周一次）。3级或4级中性粒细胞降低(中性粒细胞计数<1.0x10/L)时，暂停本品用药。如果出现3级中性粒细胞降低伴体温高于38.5°C或4级中性粒细胞降低，则应予以G-CSF等细胞因子治疗。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5x109/L,并经连续两次检查确认，可继续木品治疗:如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次:如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。3级或4级血小板降低(血小板计数<50.0x10/L)时，暂停本品用药，给予白介素11或促血小板生成素(TPO)治疗:如血小板计数<25.0x109/L或有出血倾向时，应考虑给子成份输血治疗。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待血小板恢复至≥75.0x109/L，并经连续两次检查确认，可继续本品治疗:如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次:如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。3级或4级贫血(血红蛋白降低至<8.0g/dL):暂停本品用药，使用红细胞生成素(EPO)治疗:当血红蛋白<5.0g/dL时，应给予成份输血。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待血红蛋白恢复至≥9.0g/dL,并经连续两次检查确认，可继续本品治疗:如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次:如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。针对以上血液学不良反应进行处理和剂量降低后，如果再次出现4级血液学不良反应或3级中性粒细胞降低伴体温高于38.5°C，应停止本品治疗。非血液学不良反应的处理和剂量调整如果出现3级非血液学不良反应，应暂停用药并给予对症治疗。医生应根据具体不良反应情况，定期进行相关项目的检查和监测，待不良反应级解至SI级时可恢复西达本胺用药，但剂量应降低至20mg/次。如降低剂量后再次发生23级不良反应，应停止西达本胺治疗。用药过程中如果出现4级非血液学不良反应，应停止本品治疗。联合用药下出现3级非血液学不良反应时，医生应根据具体不良反应情况判断共与相关药物的关联性:如果该不良反应与西达本胺所联合的药物相关，应参考该药物的说明书进行相应的处理和剂量调整。特殊人群尚缺乏肝功能损伤和肾功能损伤人群的用药信息。

【不良反应】

西达本胺片单药在PTCL患者中的安全性数据，主要来源于一项关键性、单臂、开放、II期临床试验（n=83）和一项探索性、单臂、开放、II期临床试验（n=19）。在PTCL关键性II期临床试验中，患者采用每周服药两次、每次30mg的给药方式，平均治疗时间为4.4月（范围：<1月~37.4+月），治疗时间≥6个月的患者有16例（19.3％），治疗时间超过1年的患者有8例（9.6％）。在PTCL探索性II期临床试验中，两组患者分别接受30mg/次和50mg/次的治疗，两组患者均每周服药两次，连续服药两周后停药休息一周。该试验所有患者的平均治疗时间为7.6月（范围：<1月~52.1XxX月），治疗时间≥6个月的患者有3例（15.8％），治疗时间超过1年的患者有2例（10.5％）。常见不良反应临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低；全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等。表1列出了西达本胺片PTCL探索性和关键性II期临床试验中的发生率≥1％的不良事件（未考虑与药物的因果关系）。严重不良事件在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有7例患者（8.4％）发生8件严重不良事件（SAE），其中各有1例患者分别发生白细胞计数增加、心源性猝死、血小板计数减少、乳酸酸中毒、肠穿孔、右脚趾坏疽，其中3例（心源性猝死、乳酸酸中毒、肠穿孔）导致死亡结局（见[注意事项]）。1例患者先后发生左肺肺炎、右侧腋窝淋巴结肿大。在探索性II期临床试验的19例患者中，1例（5.3％）患者同时发生了血小板计数减少和发热。导致停药的不良事件在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有14例（16.9％）患者因不良事件导致停用西达本胺片。停药原因包括血小板计数减少3例（3.6％），白细胞计数减少、肝功能异常各2例（2.4％），食欲下降、肠穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及肾功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白细胞计数增加各1例（1.2％）。在探索性II期临床试验的19例患者中，有3例（15.8％）患者因不良事件导致停用西达本胺片，其中有2例患者是因2件不良事件同时发生而停药。停药原因包括血小板计数减少2例（10.5％），白细胞计数减少、尿蛋白阳性和右下肢水肿各1例（5.3％）。导致剂量调整的不良事件在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有6例（7.2％）患者因不良事件对剂量进行了调整，分别为：3级血小板计数减少3例（3.6％），3级白细胞计数减少2例（2.4％），2级乏力、2级食欲下降、4级白细胞计数减少、4级中性粒细胞计数减少和4级血小板计数减少各1例（1.2％）。其中1例患者将剂量调整至25mg，服药三次后又升高至30mg，另外5例患者均调整剂量至20mg，并一直维持该剂量至结束试验。

【禁忌】

对西达本胺或其任何成份过敏患者、妊娠期女性患者、严重心功能不全患者[纽约心脏病学会（NYHA）心功能不全分级IV级]，禁用本品。

【注意事项】

一般注意事项血液学不良反应服用西达本胺片治疗时，可能会出现血小板计数减少、白细胞计数减少、血红蛋白浓度降低等血液学不良反应。在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），51例（50.0％）患者发生血小板计数减少，38例（37.3％）患者发生白细胞计数减少，19例患者（18.6％）发生中性粒细胞计数减少，9例（8.8％）患者发生血红蛋白浓度降低。其中≥3级的血小板计数减少、白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少和血红蛋白浓度降低分别为24例（23.5％）、13例（12.7％）、10例（9.8％）和5例（4.9％）（详见[不良反应]表1）。大约75％的首次血液学不良反应出现在服药后的六周内。在服药过程中，建议每周进行一次血常规检查。当出现≥3级血液学不良反应时，应进行对症处理和暂停用药，至少隔天进行一次血常规检查，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后可以恢复用药（详见[用法用量]血液学不良反应的处理和剂量调整）。肝功能异常在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），观察到有部分患者出现肝功能检测指标异常，包括7例（6.9％）γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高、6例（5.9％）丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、5例（4.9％）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、1例（1.0％）胆红素升高。这些异常多为1~2级，3级异常的情况为γ-GGT升高2例（2.0％）、ALT升高与AST升高各1例（1.0％）。在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建议暂缓用药，待相关指标降至正常值时再进行首次药物服用。在用药过程中应至少每三周检测一次肝功能相关指标，如果出现≥3级肝功能指标异常，需暂停用药，进行对症治疗，增加肝功能指标检查频率，直至不良反应缓解至≤1级或用药前水平，恢复用药时应减量使用（详见[用法用量]非血液学不良反应的处理和剂量调整）。目前尚未针对肝功能损伤人群进行研究。中/重度肝功能损伤患者应谨慎服用。肾功能异常在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），观察到有部分患者出现1或2级肾功能检测指标异常，包括5例（4.9％）蛋白尿、2例（2.0％）尿糖阳性、1例（1.0％）血肌酐升高，均在1~2周内好转。建议在用药过程中应至少每三周检测一次肾功能指标，如果某一项肾功能检测指标出现≥3级异常情况，应暂停用药，进行对症处理，增加相关肾功指标检查频率，直至不良反应缓解至≤1级或用药前水平，恢复用药时应减量使用（详见[用法用量]非血液学不良反应的处理和剂量调整）。目前尚未针对肾功能损伤人群进行研究。中/重度肾功能损伤患者应谨慎服用。特别注意事项心源性猝死在PTCL关键性II期临床试验中，1例经多程放疗和化疗治疗后复发的NK/T鼻型患者，在服药前出现高热、双手臂肿胀并逐渐加重，服用本品三次后仍持续高热且双臂肿胀疼痛加重，突发呼吸急促并加重，5小时后呼吸心跳骤停，分析认为心源性猝死可能性大。由于缺乏相关检查数据，尚无法确定死亡与服用本品的关系。在本品用药过程中，应定期进行心脏安全性相关指标监测，包括但不仅限于心电图和心脏超声检查等。QTc间期延长在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），观察到13例（12.7％）患者出现QTc间期延长的现象，其中12例（11.8％）为1~2级，1例（1.0％）为3级。这些QTc延长多为偶发，不伴有临床症状，大多数QTc异常患者在结束西达本胺治疗时可恢复到正常值范围。与本品作用机制相似的药物已有导致严重QTc间期延长的报道，建议在首次服用本品前，如果血钾、血钙或血镁检查指标异常，则应在相关指标恢复至正常后方可用药。在本品用药过程中，建议每3周进行一次心电图和电解质检查。如出现QTc>500ms，应暂停用药，增加心电图检查频率，待异常缓解或排除后，恢复用药应减量（详见[用法用量]非血液学不良反应的处理和剂量调整）。对于有QTc间期延长病史、先天性QT延长综合征患者、正在服用抗心律失常药物或者其它可能延长QTc药物的患者，应慎用本品，或咨询心脏专科医生的意见后用药。心包积液在PTCL关键性II期临床试验和探索性II期临床试验共计102例患者中，共观察到8例（7.8％）患者出现少量或极少量心包积液，不伴有临床症状。与本品作用机制相似的药物已有导致严重心包积液的报道，建议在本品用药过程中，每6周进行一次心脏超声检查以便对心包积液情况进行监测。如出现较严重的异常，应暂停用药，增加心脏超声检查频率，待异常缓解或排除，并咨询心脏专科医生的意见后用药。恢复用药应进行减量处理（详见[用法用量]非血液学不良反应的处理和剂量调整）。感染在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），有14例（13.7％）患者出现感染相关的不良事件，其中1例患者肺部感染为3级。在本品用药过程中，应注意是否出现发热或呼吸道、泌尿道、皮肤等各系统感染症状，如有症状应尽快进行相应检查和对症治疗。血栓在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（n=102），有1例患者发生1级静脉血栓不良事件。目前尚不明确静脉血栓与服用本品的关系。与本品作用机制相似的药物已有导致血栓栓塞事件的报道，建议在本品用药过程中，注意血栓发生的可能。如出现血栓相关症状或体征，应及时诊断和治疗，医生可根据综合情况，做出继续服用或停用本品的决定。对于有活动性出血、咳血、咯血或新发血栓性疾病的患者，应避免使用本品。在本品治疗期间避免同时使用对凝血功能有影响的药物。男性生殖影响动物试验结果显示，西达本胺可导致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能会对男性生殖能力产生一定影响。男性患者在接受本药治疗期间及治疗后3个月内，应避免生育计划。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠尚未进行西达本胺片用于妊娠妇女的研究。大鼠生殖毒性试验结果显示，在约相当于2倍的人体给药剂量下，西达本胺对怀孕雌鼠具有一定的母体毒性，并可导致胎仔发育迟缓，内脏及骨骼变异率升高，死胎数、着床后丢失率升高及胎仔外观畸形，提示西达本胺对动物胚胎的发育存在毒性作用。妊娠期间禁止服用西达本胺片。如果患者在妊娠期间服用了本品，或者在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受西达本胺片治疗期间避免怀孕。哺乳期妇女本品是否经人乳汁分泌尚不确定。建议哺乳期妇女在接受本品治疗时停止哺乳。

【儿童用药】

目前尚未在18岁以下患者中进行西达本胺片的有效性和安全性研究，故不推荐使用。

【老年用药】

对33例T细胞淋巴瘤患者的药代动力学研究结果显示，本品在老年患者（≥65岁）中有药物达峰时间缩短、消除半衰期延长、吸收峰浓度和暴露量增加的趋势，但无统计学上的差异。群体药代动力学分析提示，年龄对西达本胺的药代行为无显著性影响。医生可根据老年患者的综合情况，指导患者用药或进行剂量调整。

【药物相互作用】

目前西达本胺尚未进行正式人体药物相互作用研究。体外研究显示西达本胺对人肝微粒体CYP450酶各主要亚型均无明显的直接抑制作用。对CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，对CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睾酮作为底物）和CYP3A4（咪达唑仑作为底物）的直接抑制作用IC50值分别为4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品临床推荐剂量下的稳态峰浓度（0.14μM）。体外采用人肝细胞进行CYP450酶诱导试验结果显示，在0.1μM浓度下，西达本胺对肝细胞CYP3A4和CYP1A2均无诱导作用。在0.5和3μM浓度下，对CYP1A2的诱导作用分别约为阳性对照的30.2-41.7％和67.74-84.9％，对CYP3A4无影响。在本品联合紫杉醇和卡铂以非小细胞肺癌为适应症的Ib期临床研究中观察到，西达本胺对紫杉醇（CYP3A4的底物）的体内药代动力学参数无明显影响，紫杉醇或卡铂对西达本胺的体内动力学参数也无明显影响。

【药物过量】

目前尚不清楚过量服用西达本胺可能产生的症状，也没有针对过量服用西达本胺的特异治疗方法。如果过量服用西达本胺，应由专业医生进行包括洗胃等的对症治疗和支持治疗。

【临床试验】

共开展了两项西达本胺片单药治疗复发或难治性PTCL的临床试验，包括一项探索性、单臂、开放、多中心、II期试验和一项关键性、单臂、开放、多中心、II期试验。在探索性II期临床试验中，共入组了19例PTCL患者，分为两组，其中一组患者（N=9）每次服药30mg，另一组患者（N=10）每次服药50mg。两组患者均接受每周服药两次、服药两周后停药一周的给药方案，直至病情进展或者出现不能耐受的不良反应为止。试验的主要疗效指标为客观缓解率（ORR）。缓解包括完全缓解（CR）、未确定的完全缓解（CRu）和部分缓解（PR）。采用NCCN2008版推荐的国际工作组制定的非霍奇金淋巴瘤疗效评定标准（InternationalWorkshopResponseCriteriaforNon-Hodgkin’slymphoma,IWC）进行疗效评价，每6周一次，以研究者评价结果为准。在关键性II期临床试验中，共入组了83例PTCL患者，全部接受每次30mg、每周两次的西达本胺片单药治疗，直至病情进展或者出现不能耐受的不良反应为止。在入组的患者中，有79例的病理诊断符合入选标准，进行疗效评价。试验的主要疗效指标为ORR。缓解包括CR、CRu和PR。疗效评价每6周进行一次，主要依据IWC标准对淋巴结及器官病灶进行评价。同时增加了皮肤病灶评价，选择6个最大皮肤病灶，按最大垂直径乘积之和（SPD）进行评估，最终结合淋巴结及器官病灶和皮肤病灶进行综合评价。主要疗效指标ORR分别进行研究者评价和独立专家委员会评价，以独立审核结果为准。表2和表3分别列出了PTCL探索性II期试验和关键性II期试验的基线特征以及主要疗效结果。

【药理毒理】

药理毒理药理作用本品为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylase，HDAC）亚型选择性抑制剂，主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变），进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。毒理研究一般毒性：西达本胺单次给药毒性试验研究结果显示，小鼠经口给药的最大耐受剂量（MTD）大于5g/kg，犬单次经口给药的最高非致死剂量为0.25g/kg。SD大鼠经口给予西达本胺（1.5、4.5、13.5mg/kg）6个月（4个给药周期，恢复期4周），Beagle犬经口给予西达本胺（0.5、1.5、4.5mg/kg）6个月（4个给药周期，恢复期4周），至少在一种动物种属出现了胃肠道反应、白细胞系数量降低、眼白内障似病理改变、心电图ST段延长、血糖水平升高及肝细胞糖原储积减少等毒性反应。在中、高剂量给药（即高于人体实际的药物暴露量）的动物中，还出现红细胞系降低、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、脾及胸腺萎缩、心肌灶性坏死及炎细胞浸润、胃肠道淤血与出血、睾丸精原细胞及卵巢卵母细胞的发育与成熟过程受损、慢性前列腺炎、膀胱浆膜层慢性炎细胞浸润及间质性肾炎等毒性反应。在停药一个月后，除大鼠间质性肾炎外，以上所有异常改变均可以得到恢复。在比格犬中的无明显毒性作用剂量（NOAEL）为0.5mg/kg，相当于70kg重的人体每次服用20mg的剂量。大鼠试验未获得NOAEL。遗传毒性：西达本胺在微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿类动物微核试验中，未显示遗传毒性作用。生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠经口给予西达本胺，可导致雄鼠精子密度降低，其它生殖关联指标未见明显异常；西达本胺对雌鼠的体重、摄食量、妊娠率、胎盘子宫重、黄体数、着床腺数、活胎数、死胎数、吸收胎数、着床前死亡率及着床后死亡率等各项生殖关联指标均未见明显异常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究结果显示，4.5、13.5mg/kg组有母体毒性，表现为孕鼠体重及摄食量降低，13.5mg/kg组可见胚胎胎仔毒性，表现为发育迟缓，内脏及骨骼变异率升高，且个别动物见死胎数、着床后丢失率升高及胎仔外观畸形。1.5mg/kg组不会对孕鼠、胚胎及胎仔发育有影响，为NOAEL水平，该剂量约为人体剂量每次剂量（30mg）的1/2，提示本品在肿瘤患者长期用药对可能受孕人群有毒性风险。致癌性：目前尚未开展致癌性试验。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

遮光，密封，25℃以下保存。

【包装】

双铝泡罩包装，12片/板；1板/盒、2板/盒。

【有效期】

18个月。

【执行标准】

YBH04382014

【批准文号】

国药准字H20140129

【生产企业】

企业名称：深圳微芯生物科技有限责任公司

生产地址：深圳市坪山新区锦绣东路21号

邮政编码：518122